การตายของเซลล์: ความหมาย กลไก และบทบาททางชีวภาพ

2024 ผู้เขียน: Angel Austin | [email protected]. แก้ไขล่าสุด: 2023-12-17 05:43

กระบวนการที่เซลล์สามารถฆ่าตัวเองได้เรียกว่าโปรแกรมการตายของเซลล์ (PCD) กลไกนี้มีหลายพันธุ์และมีบทบาทสำคัญในสรีรวิทยาของสิ่งมีชีวิตต่างๆ โดยเฉพาะเซลล์หลายเซลล์ รูปแบบที่พบบ่อยที่สุดและได้รับการศึกษามาเป็นอย่างดีของ CHF คือการตายของเซลล์

อะพอพโทซิสคืออะไร

อะพอพโทซิสเป็นกระบวนการควบคุมทางสรีรวิทยาของการทำลายตัวเองของเซลล์ โดยมีลักษณะเป็นการทำลายอย่างค่อยเป็นค่อยไปและการกระจายตัวของเนื้อหาด้วยการก่อตัวของถุงเยื่อ (ร่างกายที่ตายตัว) ซึ่งจะถูกดูดซึมโดยฟาโกไซต์ในเวลาต่อมา กลไกทางพันธุกรรมนี้เปิดใช้งานภายใต้อิทธิพลของปัจจัยภายในหรือปัจจัยภายนอกบางอย่าง

การตายของรูปแบบนี้ ปริมาณเซลล์ไม่ได้ไปไกลกว่าเยื่อหุ้มเซลล์และไม่ทำให้เกิดการอักเสบ ระเบียบของอะพอพโทซิสทำให้เกิดโรคร้ายแรง เช่น การแบ่งเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้หรือการเสื่อมสภาพของเนื้อเยื่อ

อะพอพโทซิสเป็นเพียงรูปแบบหนึ่งจากหลายรูปแบบของโปรแกรมการตายของเซลล์ (PCD) ดังนั้นจึงเป็นความผิดพลาดที่จะระบุแนวคิดเหล่านี้ สู่คนดังประเภทของการทำลายตนเองของเซลล์ยังรวมถึงภัยพิบัติจากไมโทติค การ autophagy และเนื้อร้ายที่ตั้งโปรแกรมไว้ ยังไม่มีการศึกษากลไกอื่นๆ ของ PCG

สาเหตุของการตายของเซลล์

สาเหตุของกลไกการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้อาจเป็นได้ทั้งกระบวนการทางสรีรวิทยาตามธรรมชาติและการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากข้อบกพร่องภายในหรือปัจจัยภายนอกที่ไม่พึงประสงค์

โดยปกติ การตายของเซลล์จะทำให้เกิดความสมดุลระหว่างกระบวนการแบ่งเซลล์ ควบคุมจำนวนและส่งเสริมการต่ออายุเนื้อเยื่อ ในกรณีนี้ สาเหตุของ HGC คือสัญญาณบางอย่างที่เป็นส่วนหนึ่งของระบบควบคุมสภาวะสมดุล ด้วยความช่วยเหลือของอะพอพโทซิส เซลล์ที่ใช้แล้วทิ้งหรือเซลล์ที่ทำหน้าที่ได้ครบถ้วนจะถูกทำลาย ดังนั้นเนื้อหาที่เพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาว นิวโทรฟิล และองค์ประกอบอื่น ๆ ของภูมิคุ้มกันของเซลล์หลังจากสิ้นสุดการต่อสู้กับการติดเชื้อจะถูกกำจัดอย่างแม่นยำเนื่องจากการตายของเซลล์

โปรแกรมการตายเป็นส่วนหนึ่งของวงจรทางสรีรวิทยาของระบบสืบพันธุ์ Apoptosis เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างไข่และยังมีส่วนทำให้ไข่ตายในกรณีที่ไม่มีการปฏิสนธิ

ตัวอย่างคลาสสิกของการมีส่วนร่วมของการตายของเซลล์ในวงจรชีวิตของระบบพืชพันธุ์คือฤดูใบไม้ร่วงใบไม้ร่วง คำนี้มาจากคำภาษากรีก apoptosis ซึ่งแปลว่า "ล้ม" อย่างแท้จริง

อะพอพโทซิสมีบทบาทสำคัญในการสร้างตัวอ่อนและการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ เมื่อเนื้อเยื่อเปลี่ยนแปลงในร่างกายและอวัยวะบางส่วนลีบ ตัวอย่างคือการหายตัวไปของเยื่อระหว่างนิ้วมือของแขนขาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมบางชนิดหรือการตายของหางระหว่างการเปลี่ยนแปลงกบ

อะพอพโทซิสเกิดขึ้นจากการสะสมของการเปลี่ยนแปลงที่บกพร่องในเซลล์ซึ่งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ การแก่ หรือข้อผิดพลาดเกี่ยวกับไมโทติค สภาพแวดล้อมที่ไม่เอื้ออำนวย (การขาดสารอาหาร, การขาดออกซิเจน) และอิทธิพลภายนอกทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากไวรัส, แบคทีเรีย, สารพิษ ฯลฯ อาจเป็นสาเหตุของการเปิดตัว CHC นอกจากนี้หากผลเสียหายรุนแรงเกินไปเซลล์จะไม่ มีเวลาดำเนินการกลไกการตายของเซลล์และตายเป็นผล การพัฒนากระบวนการทางพยาธิวิทยา - เนื้อร้าย

การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและโครงสร้าง-ชีวเคมีในเซลล์ระหว่างการตายของเซลล์

กระบวนการอะพอพโทซิสมีลักษณะเฉพาะด้วยชุดของการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา ซึ่งสามารถสังเกตได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ในการเตรียมเนื้อเยื่อในหลอดทดลอง

ลักษณะเด่นของการตายของเซลล์ ได้แก่:

• สร้างโครงกระดูกใหม่;
• ปิดผนึกเนื้อหาเซลล์;
• ควบแน่นโครมาติน;
• การกระจายตัวของแกน;
• ลดปริมาณเซลล์;
• รอยย่นของรูปร่างเมมเบรน
• การเกิดฟองบนผิวเซลล์
• การทำลายออร์แกเนลล์

ในสัตว์ กระบวนการเหล่านี้มีจุดสิ้นสุดในการก่อตัวของอะพอพโทไซต์ ซึ่งสามารถกลืนได้ทั้งมาโครฟาจและเซลล์เนื้อเยื่อข้างเคียง ในพืช การก่อตัวของ apoptotic จะไม่เกิดขึ้น และหลังจากการเสื่อมสภาพของโปรโตพลาสต์ โครงกระดูกยังคงอยู่ในผนังเซลล์

นอกจากการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยา การตายของเซลล์ยังมาพร้อมกับการจัดเรียงใหม่จำนวนมากในระดับโมเลกุล มีการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมไลเปสและนิวคลีเอสซึ่งทำให้เกิดการกระจายตัวของโครมาตินและโปรตีนหลายชนิด เนื้อหาของค่ายเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์เปลี่ยนไป ในเซลล์พืช จะสังเกตเห็นการก่อตัวของแวคิวโอลขนาดยักษ์

การตายของเซลล์แตกต่างจากเนื้อร้ายอย่างไร

ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการตายของเซลล์และเนื้อร้ายอยู่ที่สาเหตุของการเสื่อมสภาพของเซลล์ ในกรณีแรก แหล่งที่มาของการทำลายล้างคือเครื่องมือระดับโมเลกุลของตัวเซลล์เอง ซึ่งทำงานภายใต้การควบคุมอย่างเข้มงวดและต้องใช้พลังงาน ATP ด้วยเนื้อร้าย การหยุดชะงักของชีวิตเกิดขึ้นเนื่องจากผลกระทบภายนอกที่สร้างความเสียหาย

อะพอพโทซิสเป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาตามธรรมชาติที่ออกแบบมาไม่ให้ทำร้ายเซลล์รอบข้าง เนื้อร้ายเป็นปรากฏการณ์ทางพยาธิวิทยาที่ไม่สามารถควบคุมได้ซึ่งเกิดขึ้นจากการบาดเจ็บสาหัส ดังนั้นจึงไม่น่าแปลกใจที่กลไก สัณฐานวิทยา และผลที่ตามมาของการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและเนื้อร้ายจะแตกต่างกันหลายประการ แต่ก็มีความคล้ายคลึงกัน

ลักษณะกระบวนการ	อะพอพโทซิส	เนื้อร้าย
ปริมาณเซลล์	ลดลง	เพิ่มขึ้น
ความสมบูรณ์ของเมมเบรน	ดูแล	ละเมิด
กระบวนการอักเสบ	หายไป	พัฒนา
พลังงานเอทีพี	จ่าย	ไม่ได้ใช้
การแตกตัวของโครมาติน	ว่าง	ของขวัญ
ความเข้มข้นของ ATP ลดลงอย่างรวดเร็ว	คือ	คือ
ผลลัพธ์ของกระบวนการ	phagocytosis	ปล่อยเนื้อหาสู่อวกาศระหว่างเซลล์

ในกรณีที่เกิดความเสียหาย เซลล์จะกระตุ้นกลไกการตายตามโปรแกรม รวมทั้งเพื่อป้องกันการพัฒนาของเนื้อตาย อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้พบว่ามีเนื้อร้ายรูปแบบอื่นที่ไม่ใช่ทางพยาธิวิทยา ซึ่งเรียกอีกอย่างว่า PCD

ความสำคัญทางชีวภาพของการตายของเซลล์

แม้ว่าการตายของเซลล์จะทำให้เกิดการตายของเซลล์ แต่บทบาทในการรักษาการทำงานปกติของสิ่งมีชีวิตทั้งหมดนั้นยอดเยี่ยมมาก หน้าที่ทางสรีรวิทยาต่อไปนี้เกิดขึ้นเนื่องจากกลไกของ PCG:

• รักษาสมดุลระหว่างการเพิ่มจำนวนเซลล์กับการตาย
• ปรับปรุงเนื้อเยื่อและอวัยวะ;
• กำจัดเซลล์ที่ชำรุดและ "เก่า"
• ป้องกันการพัฒนาของเนื้อร้ายที่ทำให้เกิดโรค
• การเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อและอวัยวะระหว่างการสร้างตัวอ่อนและการสร้างเนื้องอก;
• ลบองค์ประกอบที่ไม่จำเป็นที่ทำหน้าที่ของมันสำเร็จ;
• กำจัดเซลล์ที่ไม่ต้องการหรือเป็นอันตรายต่อร่างกาย (กลายพันธุ์ เนื้องอก ติดไวรัส);
• ป้องกันการติดเชื้อ

ดังนั้น การตายแบบอะพอพโทซิสเป็นวิธีหนึ่งในการรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อเซลล์

ในพืชอะพอพโทซิสมักถูกกระตุ้นเพื่อป้องกันการแพร่กระจายของแบคทีเรียปรสิตที่ติดเชื้อในเนื้อเยื่อ

ระยะเซลล์ตาย

เกิดอะไรขึ้นกับเซลล์ระหว่างการตายของเซลล์เป็นผลมาจากการปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลที่ซับซ้อนระหว่างเอ็นไซม์ต่างๆ ปฏิกิริยาดำเนินไปในลักษณะน้ำตก เมื่อโปรตีนบางชนิดกระตุ้นโปรตีนอื่นๆ ซึ่งมีส่วนช่วยในการพัฒนาสถานการณ์การตายอย่างค่อยเป็นค่อยไป กระบวนการนี้สามารถแบ่งออกเป็นหลายขั้นตอน:

1. เหนี่ยวนำ
2. กระตุ้นโปรตีน proapoptotic
3. การเปิดใช้งาน caspase
4. การทำลายและปรับโครงสร้างเซลล์ออร์แกเนลล์
5. การก่อตัวของอะพอพโทไซต์
6. การเตรียมชิ้นส่วนเซลล์สำหรับฟาโกไซโทซิส

การสังเคราะห์ส่วนประกอบทั้งหมดที่จำเป็นสำหรับการเปิดตัว ใช้งาน และควบคุมแต่ละขั้นตอนนั้นอิงจากพันธุกรรม ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้การตายของเซลล์แบบโปรแกรมตาย การเปิดใช้งานกระบวนการนี้อยู่ภายใต้การควบคุมอย่างเข้มงวดของระบบการกำกับดูแล ซึ่งรวมถึงสารยับยั้ง CHG ต่างๆ

กลไกระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์

การพัฒนาของการตายของเซลล์ถูกกำหนดโดยการทำงานร่วมกันของระบบโมเลกุลสองระบบ: การเหนี่ยวนำและเอฟเฟกต์ บล็อกแรกมีหน้าที่ควบคุมการเปิดตัว ZGK ประกอบด้วยตัวรับความตายที่เรียกว่า Cys-Asp-protease (caspases) ส่วนประกอบของไมโตคอนเดรียจำนวนหนึ่งและโปรตีนโปรอะพอพโทซิส องค์ประกอบทั้งหมดของเฟสเหนี่ยวนำสามารถแบ่งออกเป็นทริกเกอร์ (มีส่วนร่วมในการเหนี่ยวนำ) และโมดูเลเตอร์ที่ให้การถ่ายทอดสัญญาณความตาย

ระบบเอฟเฟกเตอร์ประกอบด้วยเครื่องมือระดับโมเลกุลที่ช่วยรับรองการเสื่อมสภาพและการปรับโครงสร้างส่วนประกอบเซลล์ การเปลี่ยนแปลงระหว่างระยะที่หนึ่งและระยะที่สองเกิดขึ้นที่ระยะของน้ำตกแคสเปสโปรตีโอไลติก เกิดจากองค์ประกอบของบล็อคเอฟเฟกต์ที่การตายของเซลล์เกิดขึ้นระหว่างการตายของเซลล์

ปัจจัยการตายของเซลล์

การเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง-สัณฐานวิทยาและชีวเคมีระหว่างกระบวนการอะพอพโทซิสนั้นดำเนินการโดยชุดเครื่องมือพิเศษเฉพาะสำหรับเซลล์ ซึ่งสิ่งที่สำคัญที่สุดคือแคสเปส นิวคลีเอส และตัวดัดแปลงเมมเบรน

แคสเปสเป็นกลุ่มของเอ็นไซม์ที่ตัดพันธะเปปไทด์ที่ตกค้างของแอสพาราจีน แยกโปรตีนออกเป็นเปปไทด์ขนาดใหญ่ ก่อนที่จะมีการตายของเซลล์อะพอพโทซิส พวกมันจะอยู่ในเซลล์ในสภาวะที่ไม่ใช้งานเนื่องจากสารยับยั้ง เป้าหมายหลักของแคสเปสคือโปรตีนนิวเคลียร์

นิวเคลียสมีหน้าที่ในการตัดโมเลกุลดีเอ็นเอ สิ่งสำคัญอย่างยิ่งในการพัฒนาอะพอพโทซิสคือเอ็นโดนิวคลีเอส CAD ที่ทำงานอยู่ ซึ่งทำลายบริเวณโครมาตินในบริเวณของลำดับตัวเชื่อมโยง เป็นผลให้เกิดชิ้นส่วนที่มีความยาวคู่นิวคลีโอไทด์ 120-180 คู่ ผลกระทบที่ซับซ้อนของแคสเปสและนิวคลีเอสที่ย่อยโปรตีนทำให้เกิดการเสียรูปและแตกตัวของนิวเคลียส

ตัวดัดแปลงเยื่อหุ้มเซลล์ - ทำลายความไม่สมมาตรของชั้น bilipid ให้เป็นเป้าหมายของเซลล์ฟาโกไซติก

บทบาทสำคัญในการพัฒนาอะพอพโทซิสเป็นของแคสเปส ซึ่งจะค่อย ๆ กระตุ้นกลไกการย่อยสลายและการจัดเรียงทางสัณฐานวิทยาที่ตามมาทั้งหมดในภายหลัง

บทบาทของแคสเปสในเซลล์ความตาย

ตระกูลแคสเปสประกอบด้วยโปรตีน 14 ชนิด บางคนไม่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ ในขณะที่ส่วนที่เหลือแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม: การเริ่มต้น (2, 8, 9, 10, 12) และเอฟเฟกต์ (3, 6 และ 7) ซึ่งเรียกอีกอย่างว่าแคสเปสระดับที่สอง โปรตีนทั้งหมดเหล่านี้ถูกสังเคราะห์ขึ้นเป็นสารตั้งต้น - procaspases ซึ่งกระตุ้นโดยความแตกแยกของโปรตีน สาระสำคัญคือการแยกโดเมน N-terminal และการแบ่งโมเลกุลที่เหลือออกเป็นสองส่วน ต่อมาสัมพันธ์กันเป็น dimers และ tetramers

ผู้ริเริ่ม caspases จะต้องเปิดใช้งานกลุ่มเอฟเฟกต์ที่แสดงกิจกรรมการย่อยโปรตีนต่อต้านโปรตีนเซลล์ที่สำคัญต่างๆ สารตั้งต้นของแคสเปสชั้นที่สองประกอบด้วย:

• เอ็นไซม์ซ่อมแซม DNA;
• p-53 ตัวยับยั้งโปรตีน;
• poly-(ADP-ไรโบส)-polymerase;
• ยับยั้ง DNase DFF (การทำลายโปรตีนนี้นำไปสู่การกระตุ้น CAD endonuclease) เป็นต้น

จำนวนเป้าหมายทั้งหมดสำหรับเอฟเฟกต์แคสเปสมีมากกว่า 60 โปรตีน

การยับยั้งการตายของเซลล์ยังคงเกิดขึ้นได้ในขั้นตอนของการกระตุ้น procaspases ของตัวเริ่มต้น เมื่อ effector caspases ถูกเปิดใช้งาน กระบวนการจะเปลี่ยนกลับไม่ได้

วิถีการเปิดใช้งานอะพอพโทซิส

การส่งสัญญาณเพื่อเริ่มต้นการตายของเซลล์สามารถทำได้สองวิธี: ตัวรับ (หรือภายนอก) และไมโตคอนเดรีย ในกรณีแรก กระบวนการนี้จะกระตุ้นผ่านตัวรับความตายจำเพาะที่รับรู้สัญญาณภายนอก ซึ่งเป็นโปรตีนของ TNF (tumor necrosis factor) family หรือ Fas ligands ที่อยู่บนผิวน้ำทีคิลเลอร์

ตัวรับประกอบด้วย 2 โดเมนที่ใช้งานได้: เมมเบรนหนึ่งอัน (ออกแบบมาเพื่อผูกกับแกนด์) และ "โดเมนมรณะ" ที่อยู่ภายในเซลล์ซึ่งทำให้เกิดการตายของเซลล์ กลไกของทางเดินของตัวรับขึ้นอยู่กับการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ DISC ที่เปิดใช้งาน initiator caspases 8 หรือ 10

แอสเซมบลีเริ่มต้นด้วยปฏิสัมพันธ์ของโดเมนมรณะกับโปรตีนอะแด็ปเตอร์ภายในเซลล์ ซึ่งจะผูกมัดตัวเริ่มต้น procaspases ส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์นี้จะถูกแปลงเป็น caspases ที่ใช้งานได้จริงและเรียกน้ำตก apoptotic เพิ่มเติม

กลไกของวิถีภายในนั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการย่อยโปรตีนโดยโปรตีนไมโตคอนเดรียจำเพาะ การปลดปล่อยซึ่งควบคุมโดยสัญญาณภายในเซลล์ การปล่อยส่วนประกอบออร์แกเนลล์เกิดขึ้นจากการก่อตัวของรูขุมขนกว้าง

Cytochrome c มีบทบาทพิเศษในการเปิดตัว เมื่ออยู่ในไซโตพลาสซึม ส่วนประกอบนี้ของสายโซ่ขนส่งด้วยไฟฟ้าจะจับกับโปรตีน Apaf1 (ปัจจัยกระตุ้น apoptotic protease) ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นของโปรตีนหลัง จากนั้น Apaf1 จะถูกผูกไว้โดยผู้ริเริ่ม procaspases 9 ซึ่งกระตุ้นการตายของเซลล์โดยกลไกการเรียงซ้อน

การควบคุมวิถีภายในดำเนินการโดยกลุ่มโปรตีนพิเศษของตระกูล Bcl12 ซึ่งควบคุมการปลดปล่อยส่วนประกอบเยื่อหุ้มเซลล์ของไมโตคอนเดรียสู่ไซโตพลาสซึม ครอบครัวนี้มีทั้งโปรตีนโปรอะพอพโทติกและแอนตี้อะพอพโทติก ความสมดุลระหว่างนั้นเป็นตัวกำหนดว่ากระบวนการนี้จะเปิดตัวหรือไม่

ปัจจัยสำคัญประการหนึ่งที่กระตุ้นการตายของเซลล์โดยกลไกยลมีปฏิกิริยารูปแบบของออกซิเจน ตัวกระตุ้นที่สำคัญอีกตัวหนึ่งคือโปรตีน p53 ซึ่งกระตุ้นวิถีไมโตคอนเดรียเมื่อมีความเสียหายของดีเอ็นเอ

บางครั้งการเริ่มต้นของการตายของเซลล์อาจรวมเอาสองวิธีในคราวเดียว: ทั้งภายนอกและภายใน ตัวหลังมักจะทำหน้าที่ปรับปรุงการเปิดใช้งานตัวรับ